À La Réunion, les maladies métaboliques comme le diabète ou les dyslipidémies constituent le lit de complications cliniques de type AVC, infarctus du myocarde, amputations, insuffisance rénale ou cécité. La prévalence de ces perturbations métaboliques est la plus importante au niveau national et peut s’expliquer partiellement par des facteurs génétiques, mais probablement aussi par des facteurs environnementaux particuliers. L’exposition à agents infectieux ou bien des dysbioses du microbiote (perturbation de la composition bactérienne intestinale) peut induire une inflammation aiguë ou chronique (production de signaux de danger) causée par des médiateurs qui passent dans le sang circulants. Cette dysbiose est bien caractérisée dans l’obésité et le diabète, tout comme l’inflammation qui en résulte que nous nommerons “méta-inflammation”. Ce projet de thèse explore le rôle de la protéine CD93 produite par notre corps dans la méta-inflammation. L'hypothèse centrale est que la forme soluble de CD93 agit comme un "bouclier" moléculaire grâce à son domaine CTLD, capable de capturer et de neutraliser les signaux de danger d'origine bactérienne (MAMPs) ou cellulaire (DAMPs). Cette interaction permettrait une reprogrammation immunométabolique protectrice, limitant ainsi les dommages tissulaires. Pour valider ce mécanisme, le projet combine d'abord des expérimentations in vitro afin de décrypter les interactions entre le CTLD et ses différents ligands, médiateurs de l’inflammation et de la réponse de l’hôte. Il propose ensuite une stratégie thérapeutique innovante via l'ingénierie d'une molécule chimérique (CTLD associé à l'Apo A1) conçue pour optimiser la clairance de ces signaux délétères in vivo. En effet, les MAMPs et DAMPs se lient au CTLD et l’ApoA1 se charge de les éliminer par voie hépato-biliaire. Enfin, une approche sur des cohortes humaines permettra de valider la capacité de clairance de notre protéine chimère CTLD-Apo1, mais aussi de corréler les niveaux de CD93 avec les paramètres de santé, validant ainsi son potentiel comme biomarqueur et confirmant l'intérêt clinique de cette cible pour traiter les maladies cardiométaboliques.
